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MHC-Klasse-I-Antigenpräsentation: Lernen aus viralen Ausweichstrategien Ted H. Hansen amp Marlene Bouvier Die Zelloberflächen-Darstellung von Peptiden durch MHC-Klasse-I-Moleküle an Lymphozyten stellt dem Wirt einen wichtigen Überwa - chungsmechanismus zum Schutz gegen eindringende Krankheitserreger bereit. Im Gegenzug haben Viren elegante Strategien entwickelt, um verschiedene Stadien des MHC-Klasse-I-Antigen-Präsentationsweges zu hemmen und die Anzeige von viralen Peptiden zu verhindern. Dieser Bericht hebt hervor, wie die Aufklärung der Mechanismen der Virusimmun-Ausweidung wichtig ist, um unser Verständnis von virusx02013host-Wechselwirkungen voranzutreiben und unser Wissen über den MHC-Klasse-I-Präsentationsweg sowie andere zelluläre Wege weiter zu entwickeln. Um diesen Artikel vollständig zu lesen, müssen Sie sich möglicherweise anmelden, eine Zahlung tätigen oder über eine Website-Lizenz Zugang erhalten (siehe rechts). 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Die Antigenpräsentation wird durch MHC-Klasse-I-Moleküle vermittelt. Und die Klasse-II-Moleküle, die auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) und bestimmten anderen Zellen gefunden werden. MHC-Klasse-I - und Klasse-II-Moleküle sind in ihrer Funktion ähnlich: sie liefern kurze Peptide auf die Zelloberfläche, wodurch diese Peptide von CD8 (cytotoxisch) bzw. CD4 (Helfer) - T-Zellen erkannt werden können. Der Unterschied besteht darin, dass die Peptide aus verschiedenen Quellen stammen, die endogen oder intrazellulär sind. Für MHC Klasse I und exogen, oder extrazellulär für MHC Klasse II. Es gibt auch so genannte Cross-Präsentation, in der exogene Antigene durch MHC Klasse I Moleküle präsentiert werden können. Endogene Antigene können auch durch MHC-Klasse II präsentiert werden, wenn sie durch Autophagie abgebaut werden. Figure 1. Der MHC-Klasse-I-Antigen-Präsentationsweg. MHC-Klasse-I-Präsentation MHC-Klasse-I-Moleküle werden durch alle kernhaltigen Zellen exprimiert. MHC-Klasse-I-Moleküle werden im endoplasmatischen Retikulum (ER) zusammengesetzt und bestehen aus zwei Kettentypen einer polymorphen schweren Kette und einer Kette, die als 2-Mikroglobulin bezeichnet wird. Die schwere Kette wird durch das Chaperone Calnexin stabilisiert. Vor der Assoziation mit dem 2-Mikroglobulin. Ohne Peptide werden diese Moleküle durch Chaperonproteine ​​stabilisiert. Calreticulin, Erp57, Proteindisulfidisomerase (PDI) und Tapasin. Der Komplex von TAP, Tapasin, MHC Klasse I, ERp57 und Calreticulin wird als Peptid-Loading-Komplex (PLC) bezeichnet. TAPASIN interagiert mit dem Transportprotein TAP (Transporter assoziiert mit Antigenpräsentation), der Peptide aus dem Cytoplasma in das ER transloziert. Vor dem Eintritt in den ER werden Peptide aus dem Abbau von Proteinen abgeleitet, die viral - oder selbsthergestellt sein können. Der Abbau von Proteinen wird durch zytosolische und nukleäre Proteasomen vermittelt und die resultierenden Peptide werden mittels TAP in das ER transloziert. TAP translatiert Peptide von 8 16 Aminosäuren und sie können eine zusätzliche Trimmung im ER erfordern, bevor sie an MHC-Klasse-I-Moleküle binden. Dies ist möglicherweise auf das Vorhandensein von ER-Aminopeptidase (ERAAP) in Verbindung mit der Antigen-Verarbeitung zurückzuführen. Es ist anzumerken, dass 3070 Proteine ​​nach der Synthese sofort abgebaut werden (sie heißen DRiPs fehlerhafte ribosomale Produkte und sind das Ergebnis einer fehlerhaften Transkription oder Translation). Dieses Verfahren ermöglicht es, daß virale Peptide sehr schnell präsentiert werden, beispielsweise kann das Influenzavirus etwa 1,5 Stunden nach der Infektion durch T-Zellen erkannt werden. Wenn Peptide an MHC-Klasse-I-Moleküle binden, werden die Chaperone freigesetzt und Peptid-MHC-Klasse-I-Komplexe verlassen den ER zur Präsentation an der Zelloberfläche. In einigen Fällen scheinen Peptide nicht mit MHC-Klasse I assoziiert zu sein, und sie müssen zum Abbau an das Cytosol zurückgegeben werden. Einige MHC-Klasse-I-Moleküle binden niemals Peptide und sie werden auch durch das ER-assoziierte Proteinabbau - (ERAD-) System abgebaut. Es gibt verschiedene Proteasomen, die Peptide für die MHC-Klasse-I-Präsentation erzeugen: 26S-Proteasom. Die von den meisten Zellen das Immunoproteasom exprimiert wird, das durch viele Immunzellen exprimiert wird, und dem Thymus-spezifischen Proteasom, das durch thymische Epithelzellen exprimiert wird. Auf der Oberfläche einer einzelnen Zelle liefern MHC-Klasse-I-Moleküle ein Auslesen des Expressionsniveaus von bis zu 10.000 Proteinen. Dieses Array wird von zytotoxischen T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen interpretiert, so dass sie die Ereignisse innerhalb der Zelle beobachten und Infektionen und Tumorentstehung nachweisen können. MHC-Klasse-I-Komplexe an der Zelloberfläche können dissoziieren, während die Zeit vergeht und die schwere Kette internalisiert werden kann. Wenn MHC-Klasse-I-Moleküle in das Endosom internalisiert werden, gelangen sie in den MHC-Klasse-II-Präsentationsweg. Einige der MHC-Klasse-I-Moleküle können recycelt werden und stellen endosomale Peptide als Teil eines Prozesses dar, der als Gegenüberstellung bezeichnet wird. Der übliche Prozess der Antigenpräsentation durch das MHC I-Molekül beruht auf einer Wechselwirkung zwischen dem T-Zellrezeptor und einem Peptid, das an das MHC-Klasse-I-Molekül gebunden ist. Es gibt auch eine Wechselwirkung zwischen dem CD8-Molekül auf der Oberfläche der T-Zelle und Nicht-Peptid-Bindungsregionen auf dem MHC-Klasse-I-Molekül. Somit kann das im Komplex mit der MHC-Klasse I präsentierte Peptid nur von CD8-T-Zellen erkannt werden. Diese Wechselwirkung ist Teil des sogenannten Drei-Signal-Aktivierungsmodells und stellt tatsächlich das erste Signal dar. Das nächste Signal ist die Wechselwirkung zwischen CD8086 auf dem APC und CD28 auf der Oberfläche der T-Zelle, gefolgt von einem dritten Signal die Produktion von Zytokinen durch die APC, die die T-Zelle vollständig aktiviert, um eine spezifische Antwort bereitzustellen. MHC-Klasse-I-Polymorphismus Menschliche MHC-Klasse-I-Moleküle werden durch eine Reihe von Genen HLA-A, HLA-B und HLA-C codiert (HLA steht für Humanes Leukozytenantigen, das menschliche Äquivalent von MHC-Molekülen, die in den meisten Vertebraten gefunden werden). Diese Gene sind hochpolymorph, was bedeutet, dass jedes Individuum seinen eigenen HLA-Allelsatz hat. Die Konsequenzen dieser Polymorphismen sind unterschiedliche Suszeptibilitäten gegenüber Infektionen und Autoimmunerkrankungen, die aus der hohen Diversität der Peptide resultieren können, die an MHC-Klasse I bei verschiedenen Individuen binden können. Außerdem machen MHC-Klasse-I-Polymorphismen es praktisch unmöglich, eine perfekte Gewebe-Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger zu haben, und sind somit für die Transplantatabstoßung verantwortlich. MHC-Klasse-II-Präsentation MHC-Klasse-II-Moleküle werden durch APCs wie dendritische Zellen (DC), Makrophagen und B-Zellen (und unter IFN-Stimuli durch mesenchymale Stromazellen, Fibroblasten und Endothelzellen sowie durch Epithelzellen und Darmzellen exprimiert Gliazellen). MHC-Klasse-II-Moleküle binden an Peptide, die von Proteinen abgeleitet sind, die in dem endocytischen Weg abgebaut sind. MHC-Klasse-II-Komplexe bestehen aus - und Ketten, die im ER zusammengesetzt und durch invariante Kette (Ii) stabilisiert werden. Der Komplex der MHC-Klasse II und Ii wird durch den Golgi in ein Kompartiment transportiert, das als MHC-Klasse-II-Kompartiment (MIIC) bezeichnet wird. Aufgrund des sauren pH-Werts werden die Proteasen Cathepsin S und Cathepsin L aktiviert und verdaut Ii, wobei ein Restklasse II-assoziiertes Ii-Peptid (CLIP) in der peptidbindenden Rille der MHC-Klasse II zurückbleibt. Später wird der CLIP gegen ein antigenes Peptid ausgetauscht, das von einem Protein abgeleitet ist, das auf dem endosomalen Weg abgebaut wurde. Dieses Verfahren erfordert das Chaperon-HLA-DM und im Fall von B-Zellen das HLA-DO-Molekül. MHC-Klasse-II-Moleküle, die mit fremdem Peptid beladen werden, werden dann zur Zellmembran transportiert, um ihre Ladung an CD4-T-Zellen zu präsentieren. Danach folgt das Verfahren der Antigenpräsentation mittels MHC-Klasse-II-Molekülen im wesentlichen dem gleichen Muster wie für die MHC-Klasse-I-Präsentation. Im Gegensatz zur MHC-Klasse I dissoziieren MHC-Klasse-II-Moleküle nicht an der Plasmamembran. Die Mechanismen, die den MHC-Klasse-II-Abbau kontrollieren, sind noch nicht etabliert, aber MHC-Klasse-II-Moleküle können ubiquitinisiert und dann auf einem endocytischen Weg internalisiert werden. MHC-Klasse-II-Polymorphismus Wie die MHC-Klasse-I-Schwerkette werden humane MHC-Klasse-II-Moleküle durch drei polymorphe Gene codiert: HLA-DR, HLA-DQ und HLA-DP. Verschiedene MHC-Klasse-II-Allele können als genetische Marker für mehrere Autoimmunkrankheiten verwendet werden, möglicherweise aufgrund der Peptide, die sie präsentieren.